Ciclo celular y cáncer
Objetivo. Distinguir oncogén de gen supresor de tumores. Explicar el papel de p53 y de Rb en G1. Relacionar un punto de control que falla con una división descontrolada.
para partir
El gen TP53, que fabrica la proteína p53, está mutado en cerca de la mitad de los cánceres humanos, según el diccionario genético del National Cancer Institute. p53 detiene el ciclo en G1 cuando el ADN está dañado. Si falta, la célula copia el genoma herido y sigue el ciclo.
El ciclo avanza con ciclinas y CDK y los puntos de control preguntan antes de seguir. Esta clase mira esa maquinaria cuando las preguntas dejan de hacerse. El cáncer, en esta escala, es un ciclo que sigue con el genoma herido o con la señal de proliferar siempre activa.
Para partir, responde de memoria:
- ¿La ciclina es la enzima o la subunidad reguladora?
- ¿Un punto de control es una fase del anillo?
- Si p53 frena el ciclo cuando el ADN está roto, ¿perder p53 facilita o dificulta un tumor?
Dos clases de genes, dos direcciones
Una célula se vuelve cancerosa cuando acumula mutaciones que promueven la división y mutaciones que eliminan la inhibición del ciclo. Esas dos direcciones tienen nombre.
Un oncogén es la versión hiperactiva de un gen que ya promovía la división (un protooncogén). Basta con que se active una de las dos copias: es dominante a nivel celular. Ejemplos de protooncogenes: RAS, MYC, los genes de ciclina D.
Un gen supresor de tumores inhibe la división o repara el ADN. Hay que perder las dos copias para que esa inhibición desaparezca: es recesivo a nivel celular. Los dos que importan en G1 son Rb y TP53.
Es común decir que el cáncer es mitosis descontrolada. Eso es incorrecto en este tramo, porque la mitosis todavía no se abre. Lo que se descontrola primero es la entrada al ciclo: G1 deja de preguntar y S se activa igual.
Una célula tiene las dos copias de TP53 inactivadas y una sola copia de un protooncogén RAS mutada a la forma siempre activa. ¿Qué describe mejor esa combinación?
Rb y p53 en G1
Rb (retinoblastoma) se une a E2F y no lo deja transcribir los genes de S. Los complejos ciclina D–CDK4/6 y ciclina E–CDK2 fosforilan a Rb, E2F se suelta y arranca la replicación. Sin Rb, E2F queda libre: la célula entra a S sin haber recibido bien la señal.
p53 se estabiliza cuando hay roturas en el ADN. Transcribe p21, y p21 inhibe los complejos ciclina–CDK. El ciclo se detiene en G1 (o en G2) para reparar. Si el daño no se puede reparar, p53 puede inducir apoptosis. Sin p53, la célula replica un genoma herido.
Rb y p53 son dos inhibidores de G1. El tumor aparece cuando se acumulan este tipo de pérdidas con uno o más oncogenes, en el mismo linaje celular, a lo largo de años.
La mitosis, con sus fases y su huso, queda fuera de esta clase. El descontrol que se discute aquí ocurre antes: en la decisión de copiar el ADN.
Completa con oncogén, supresor, p53 o Rb.
Un es la versión hiperactiva de un gen que ya promovía la división. Un gen hay que perderlo en las dos copias para que la inhibición desaparezca. retiene a E2F y no lo deja abrir S. se activa con daño en el ADN y detiene las CDK a través de p21.
Un fármaco experimental estabiliza p53 en células que todavía tienen las dos copias sanas de TP53. ¿En qué tipo de tumor podría servir y en cuál no, y por qué el punto de control de G1 explica esa diferencia?
síntesis
Para cerrar
El cáncer, a esta escala, es un ciclo que dejó de preguntar: los oncogenes promueven la división y, cuando faltan los supresores, desaparece la inhibición. p53 y Rb trabajan en G1, antes de copiar el genoma. La mitosis, con sus fases, queda para cuando este control ya esté firme.
Piensa sobre tu aprendizaje
- Si alguien dice que el cáncer es mitosis descontrolada, ¿qué le cambias de esa frase usando G1?
- ¿Por qué perder una sola copia de TP53 no basta, y sí basta una sola de RAS mutado?
- ¿Qué del tema de hoy sigue sin quedarte claro?
referencias
Bibliografía
- 01National Cancer Institute. TP53 gene. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/genetics-dictionary/def/tp53-gene
- 02Alberts, B. et al. (2015). Molecular Biology of the Cell, 6.ª ed., cap. 20: Cancer. Garland Science.
- 03OpenStax (2020). Biology 2e, cap. 10.4: Cancer and the Cell Cycle (CC BY 4.0). https://openstax.org/books/biology-2e/pages/10-4-cancer-and-the-cell-cycle
- 04Kastenhuber, E. & Lowe, S. (2017). Putting p53 in context. Cell, 170(6), 1062-1078.